華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科陳勇團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)研究，首次揭示了Gabpa-Ppary的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物是調(diào)控棕色脂肪產(chǎn)熱功能的核心開關(guān)，為治療肥胖及相關(guān)代謝疾病提供了全新的潛在治療策略。相關(guān)成果于近日發(fā)表于國際期刊《先進(jìn)科學(xué)》。

脂肪組織在機(jī)體代謝和能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中起著重要作用，目前已知的有三種類型：囤積能量的白色脂肪組織，代謝活躍的棕色脂肪組織和在特定條件下激活產(chǎn)熱潛能的米色脂肪組織。其中，棕色脂肪組織如同一個(gè)“燃脂小太陽”，能夠通過產(chǎn)熱來消耗大量糖分和脂肪，從而對抗肥胖。然而，如何精準(zhǔn)調(diào)控棕色脂肪組織的活性，一直成謎。

陳勇團(tuán)隊(duì)首先觀察到，Gabpa蛋白在棕色脂肪中含量顯著高于其他脂肪組織，提示其可能扮演特殊角色。通過基因操作實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)“敲除”棕色脂肪中的Gabpa基因后，小鼠的燃脂功能嚴(yán)重受損，糖酵解和產(chǎn)熱能力大幅下降，更容易出現(xiàn)糖耐量異常和肥胖；反之，當(dāng)在脂肪細(xì)胞中“過表達(dá)”Gabpa基因后，棕色脂肪的糖酵解能力和產(chǎn)熱活性顯著增強(qiáng)，即便面對高脂飲食的挑戰(zhàn)，小鼠的體重增加也得到有效遏制。

深層機(jī)制研究表明，Gabpa并非單打獨(dú)斗，而是與脂肪細(xì)胞分化的主導(dǎo)因子Ppary直接結(jié)合，形成高效的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，成為啟動棕色脂肪糖酵解程序的關(guān)鍵。

研究還揭示了乳酸在這一過程中的新角色。該研究證實(shí)，Gabpa-Ppary復(fù)合物通過調(diào)控棕色脂肪糖酵解能力從而維持應(yīng)激條件下的乳酸穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而激活產(chǎn)熱蛋白Ucp1，從而完成從基因調(diào)控到生理功能的完美閉環(huán)。

陳勇表示，該研究不僅發(fā)現(xiàn)Gabpa-Ppary復(fù)合物是全新的調(diào)控節(jié)點(diǎn)，更清晰地描繪了一條從轉(zhuǎn)錄調(diào)控到代謝產(chǎn)熱的完整通路，為開發(fā)通過特異性激活棕色脂肪來治療肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的新型藥物，提供了非常有前景的靶點(diǎn)。